ailucy 2023年10月27日 星期五 上午 10:44
科创板“标准五”从严后，未盈利创新药企还能上市吗？近期，选择适用科创板“标准五”的爱科百发审核有了新进展，不久前回复了上交所的问询。关于公司产品、技术及业务，上交所深度问询：1、授权引进模式和持续研发能力；2、研发管线布局和相关信息披露；3、核心产品研发进展；4、核心产品市场空间；5、核心产品商业化生产和销售；6、其他在研产品；7、授权引进协议约定及费用。爱科百发是即将进入商业化阶段、专注于儿科疾病、呼吸系统和肺部疾病领域全球化创新药研发的生物医药公司。公司核心产品AK0529已在中国完成III期临床试验并已向 NMPA 提交 NDA 申请，但尚未获得 NMPA 批准上市，亦未开展商业化生产销售，公司尚未盈利。净亏损分别为-10,448.04万元、-19,715.37万元和-21,405.30万元。报告期内，公司主要财务数据如下：报告期内，公司AK0529临床试验用样品的CMO机构为上海合全医药有限公司，未来拟同步与无锡合全药业有限公司进行合作。合全药业是药明康德（603259.SH）的子公司。2022年6月，公司完成D轮融资及少量老股转让，正心谷领投，建发、龙大食品等参与跟投，投前45亿估值。
9个在研产品，5个临床阶段
截至本招股说明书签署日，公司拥有9个在研产品，其中5个产品已进入临床研究阶段，产品管线所处研发阶段如下图所示：1、公司核心产品 AK0529 为全球同类首创（First-in-Class）新药，且目前全球范围内尚无特效治疗呼吸道合胞病毒（RSV）的药物。AK0529 由发行人实际控制人 JIM ZHEN WU（邬征）在罗氏任职期间主导完成了该化合物的发明及该化合物在体内外的多项临床前研究试验，并作为发明人之一申请了化合物专利这一核心知识产权。AK0529 的全球权益于 2014 年由罗氏授予发行人，发行人通过大量的临床前研究，结合未被满足的临床需求，确定了将儿童与成人呼吸道合胞病毒（RSV）感染作为临床开发适应症。此后发行人研发团队运用自身核心技术对该化合物开展了大量作用机制、药效学、药代动力学、毒理、适应症、药学、临床等方面的研究工作，并基于这些研究成果将产品从受让时所处的临床前研究阶段持续推进至 NDA 注册阶段。（1）在中国住院婴幼儿患者中的 III 期临床研究显示，经 AK0529 治疗后 RSV 感染婴幼儿患者，用药48小时内，毛细支气管炎临床体征和症状评分，与安慰剂组相比多改善了 30%（P=0.002），其中6个月以下患者的症状评分与安慰剂组相比多改善了55%（P<0.001）。从抗病毒效果看，用药组第五天病毒载量与安慰剂组比降低了77%（P=0.006）。此外，AK0529 对 RSV 感染所致重症婴幼儿患者效果显著，可大幅缩短重症婴幼儿患者ICU治疗时间，减轻医疗负担，患者临床获益显著。临床研究结果显示，对照组患者因RSV感染接受ICU治疗的时间中位值为8天，AK0529用药组中，患者因RSV感染接受ICU治疗的时间中位值大幅缩短至3天（P=0.05）。发行人已于 2023 年1月开展一项扩展临床试验，即在呼吸道合胞病毒感染的2至5岁住院患儿中评价多次口服 AK0529 肠溶胶囊药代动力学、安全性和疗效的开放、单臂研究（临床试验登记号：CTR20223276），以进一步完善AK0529 适应症的儿童年龄覆盖范围。同时，发行人计划于2023年二到三季度与FDA开展关于 AK0529 在美国开展III期临床试验（用于RSV感染婴幼儿患者）的沟通会议，并将根据与FDA的沟通情况确定该项III期临床试验的具体实施策略及规模。同时，发行人也有意愿寻找全球合作伙伴，以共同完成 AK0529 在境外的临床开发和商业化工作。（2）截至目前，发行人已在中国境内开展AK0529 用于治疗成人 RSV 感染的 II 期临床试验。在英国、美国、澳大利亚等国家开展的 I 期临床研究结果显示，使用 AK0529的健康成人受试者，所有报告不良事件的严重程度全部为轻度，最常见报告不良事件类型为头痛、头晕等神经系统紊乱，AK0529 药物在人体的安全性及耐受性良好。2014年1月，发行人与罗氏签署关于AK0529的《许可和转让协议》可和转让协议修正案》。根据协议，罗氏授权发行人独家获得AK0529在全球研发、生产和商业化权益。根据协议条款，发行人将向罗氏支付首付款、研发及销售里程碑付款、以及许可费用，其中首付款100万美元，研发里程碑付款合计不超过 1,500 万美元，销售里程碑付款合计不超过8,100万美元。同时，发行人还将按照AK0529年净销售收入的个位数比例向罗氏支付特许使用权费用，直至AK0529实现销售满十年或实现销售的特定国家/地区不再存在关于 AK0529 的生产、使用、销售或进口的有效权利要求。2、AK3280 是公司在呼吸系统及肺部疾病领域的第二款重要在研产品，是发行人自 2018 年从罗氏授权引进。该产品是一款广谱纤维化抑制剂，公司发现和拓展了 AK3280 在多种器官纤维化疾病领域的应用潜能，包括间质性肺病、尘肺、及肝纤维化等。公司从临床未满足需求出发，将特发性肺纤维化作为AK3280开发的首选适应症，完善了多种属动物毒理研究、药代动力学研究等，并成功完成原料药及制剂的工艺开发和优化。针对特发性肺纤维化，发行人已成功在瑞典和中国完成 2 项 I 期临床试验，目前正在国内开展 IPF 患者中的 II 期临床试验。根据协议条款，发行人将向罗氏支付首付款、里程碑付款、以及销售提成，其中首付款500万美元，研发里程碑付款不超过1,700万美元，销售里程碑支付合计不超过1.25亿美元，此外发行人应按产品净销售额支付一定比例的特许权使用费，直至特许权使用期限届满。3、AK0901是发行人于 2021年12月从合作方 Commave Therapeutics引进的针对六岁及以上儿童注意缺陷多动障碍（ADHD）患者的创新治疗药物（商品名AZSTARYS，于2021年7月在美国获批上市）。发行人引进 AK0901 后，拥有其在大中华区的独家开发、生产及商业化权利。AZSTARYS 在美国获批上市后两年内销售金额迅速增长，预计AZSTARYS上市次年销售金额约为 1,300 万美元，相较上市首年销售金额上升近600%。发行人于 2021 年 12 月获独家许可引进 AK0901 后，已与 NMPA 就评估AK0901 安全性和有效性的注册桥接临床试验方案开展持续沟通，并计划于 2023年根据 NMPA 的指导意见申请在国内开展该项注册桥接临床试验。根据协议条款，发行人将向 Commave Therapeutics 支付首付款、研发及销售里程碑付款、以及许可费用，其中，首付款为 500 万美元，开发和销售里程碑付款合计不超过 10,050 万美元。此外，发行人还将根据协议向合作方支付特许使用权费用。4、AK3287是公司在 AK3280早期开发工作基础上，经过深入的临床前机制、药效、药代动力学研究，以及处方及工艺开发，自主研发的用于治疗增生性瘢痕的创新皮肤外用乳膏制剂。目前公司正在国内开展 AK3287 在增生性瘢痕患者中的 I/II 期临床试验。5、AK0707 是发行人自主发现的一款新型化合物，可靶向纤维化的关键生物信号通路。在临床前动物模型中，AK0707 显示出治疗 IPF 的良好安全性和疗效，且有可能治疗相关免疫性疾病和癌症。发行人已于 2022年11月获得NMPA批准开展 I 期临床试验。6、AK0705 是一款有潜力治疗 COPD 的候选创新药物，该化合物最初由美国Calibr 研究所发现并在《科学》上发表。目前发行人正在与 Calibr 合作开发 AK0705，并预计将于 2024 年在中国进入I期临床试验。7、AK0706是一种新型的降低乙型肝炎表面抗原水平的HBV mRNA去稳定剂，由发行人自主发现。AK0706可用于治疗乙型肝炎，发行人与特宝生物展开了合作，并由其负责 AK0706 在中国后续的临床开发、新药上市申请、制造和商业化，发行人保留了该化合物在中国境外的全部权益。特宝生物目前已获得AK0706的临床试验批件，并于 2023年1月开始推进AK0706 在中国的I期临床试验。8、AK0611 是一款靶向RSV L蛋白的抑制剂，由发行人自主研发。AK0611可以起到阻断病毒复制蛋白质的作用，导致进入人体细胞内的病毒无法实现后续增殖。AK0611 可与靶向F蛋白的抗病毒药物进行联合用药以加强疗效，并有效降低耐药性等潜在问题。发行人正在进行AK0611的临床前研究，预计将于2023年第四季度提交IND。9、AK0610是一个靶向F蛋白的预防性抗体药物，具有成为新一代RSV预防性抗体药物的潜力。该抗体由中科院微生物研究所研发团队发现，实验数据表明其体外活性比帕利珠单抗强十倍以上。发行人在开发RSV治疗性药物的同时，亦有意开展在RSV预防性药物方面的布局，因此与中科院微生物研究所开展合作并受让了该抗体的全球权益。发行人正在进行 AK0610的临床前研究，预计将于2023年第三季度提交IND。7个核心问询，连pre-NDA会议的内容，CDE的意见都问了
问题 1：关于授权引进模式和持续研发能力1.1 根据申报材料，（1）发行人目前处于 I 期临床研究及以后阶段的药物共有五款，其中核心产品 AK0529 在内的三款产品为授权引进，一款自主研发产品的活性成分与授权引进产品相同；（2）上述产品的适应症包括呼吸道合胞病毒（RSV）感染、注意缺陷多动障碍（ADHD）、特发性肺纤维化（IPF）以及抗增生性瘢痕等；（3）发行人引进 AK0529 后，将其从临床前研发阶段推进至申报上市阶段，先后开展了 I 期、II 期和 III 期临床研究。发行人原首席医学官 Stephen 和吴䶮主要承担 AK0529 临床开发策略制定、方案设计等工作。二人均为份额较大的股权激励对象，目前均已离职；（4）发行人预计核心产品AK0529 将于 2023 年下半年获批。AK0529 的原料药和临床研究用制剂均由 CMO企业生产，后续发行人拟继续委托 CMO 企业进行商业化生产；（5）发行人拟与其他医药企业合作推进 AK0529 销售。 请发行人说明：（1）公司产品管线布局规划以及技术产品研发策略，选择引进当前产品和开发当前适应症的主要考虑因素，相关产品及适应症在技术或商业层面是否具有协同效应，或是受限于能够授权引进的产品范围，公司未来是否仍以授权引进为主；（2）授权引进模式下公司核心竞争力主要体现在哪些方面，是否主要体现为推进相关产品的临床研究，临床研发策略、方案设计等在公司授权引进产品临床研究过程中的作用和重要性程度，连续两任首席医学官离职对公司临床研究能力的影响；（3）结合前述问题和公司实际情况，说明公司新药研发、生产和销售是否依赖第三方，公司研发及商业化策略、核心竞争力和未来发展规划，并修改完善相关信息披露。请保荐机构核查上述问题并发表明确意见。1.2 根据申报材料，（1）AK0529 自罗氏制药授权引进，为现阶段发行人核心产品。发行人认为 AK0529 化合物以及多项临床前研究试验系实际控制人JimZhenWu（邬征）在罗氏制药任职期间主导完成，且引进后发行人研发团队在作用机制、药效、药代动力学、毒理、药学、适应症等方面进行了全面和深入研究，因此将其披露为自主研发。AK0529 获得国家“重大新药创制”科技重大专项支持；（2）AK0901、AK3280 均为授权引进，其中 AK0901 原研药已在国外上市，发行人拟开展桥接临床试验，AK3280 授权引进时原研方已完成一项I期临床试验，授权引进后发行人开展了多项临床前研究，并完成两项 I 期临床试验，目前正在推进 II 期临床试验；（3）AK0707、AK3287 系发行人自主研发，其中 AK0707 可靶向纤维化的关键生物信号通路，拟用于治疗 IPF，与 AK3280类似，而 AK3287 活性成分与 AK3280 相同，发行人通过自主研发发现了其用于治疗增生性瘢痕的潜力，并开发了乳膏制剂。请发行人说明：（1）JimZhenWu（邬征）在 AK0529 相关化合物研发及临床前研究中的具体作用，发挥主导作用的体现。公司研发团队在 AK0529 非临床研究方面开展的具体研发内容及取得的研发成果，相较于原研方已有成果是否有实质改进或创新，并根据实际情况修改产品来源相关信息；（2）与AK0529 相关的国家科技重大专项情况，包括时间、任务、角色、主要职责、实际工作内容、取得的具体成果等，罗氏制药及其研发人员是否参与上述专项；（3）公司研发团队针对 AK3280 取得的研发成果，与原研方已有成果的比较，公司自行开展的两项 I 期临床试验与原研方 I 期临床试验的主要差异；（4）AK0707 与 AK3280 在化合物结构、晶型、作用靶点、机理等方面是否相同或相似，AK0707 的研发团队、研发过程及专利等研发成果，专利等研发成果是否存在侵权风险；（5）增生性瘢痕新适应症和乳膏新剂型研发的壁垒和技术难点，相对于原研产品，是否具有明显临床优势；（6）公司成立以来在化合物发现等方面所取得的研发成果及与核心技术平台的对应关系；（7）结合前述情况及公司研发团队构成，分析说明公司是否具备持续研发能力。请保荐机构核查上述问题，并对发行人是否具备持续研发能力发表明确意见。问题 2：关于研发管线布局和相关信息披露根据招股说明书，（1）发行人定位于儿科疾病、呼吸系统和肺部疾病领域创新药的研发，并按儿童和成人维度对现有管线进行划分；（2）发行人建立了儿科新药发现和开发、呼吸系统疾病药物高效开发、药物发现与智能设计、综合制剂开发四大核心技术平台；（3）除 AK0529外，发行人现有在研产品中以儿童为主要适用人群的药物包括 AK0901 以及 AK0611，目前处于临床前研究阶段；（4）除上述产品外，发行人其他主要产品分别拟用于治疗特发性肺纤维化、成人 RSV 感染、增生性瘢痕等。请发行人按照化合物分类披露研发管线、适应症以及业务与技术相关内容。请发行人说明：（1）儿童药及其研发技术与成人药的区别和特点，公司儿童药物是否在化合物结构、疾病类型、剂型剂量等方面与成人药有实质区别，或是基于商业策略考量。AK0611 和 AK0610 目前均处于临床前研究阶段，其未来将以儿童为主要适用人群的依据；（2）结合核心技术平台具体内容和现有研发成果，分析说明公司是否具备针对儿科疾病持续研发创新的能力。请保荐机构核查上述问题并发表明确意见。问题 3：关于核心产品研发进展根据申报材料，（1）AK0529拟用于治疗呼吸道合胞病毒（RSV）感染。与现有“对症治疗”药物不同，AK0529能够抑制 RSVF 蛋白诱导的病毒入侵宿主细胞以及细胞间融合，属于“对因治疗”药物；（2）目前全球目前尚无RSV特效药上市，在研药物亦较少。AK0529 用于婴幼儿RSV感染适应症已完成III期临床试验，并于2022年12月提交NDA申请，用于成人RSV感染适应症正在开展II期临床试验，预计2024年年中完成入组；（3）CDE在pre-NDA 会议上同意发行人在 2-5 岁 RSV 感染儿童患者中进行扩展研究试验，该等拓展研究试验不影响 AK0529 的 NDA 审批；（4）AK0529 已被纳入《儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识》；（5）AK0529 报告期内的研发费用为7,906.28 万元。发行人拟使用募集资金 3.7 亿元和 2.3 亿元用于 AK0529 婴幼儿 RSV 感染适应症的上市后研究和成人 RSV 感染适应症的 II 期和 III 期临床研究。请发行人说明：（1）RSV 特效药研发的难点和壁垒，目前在研产品较少的背景和原因。RSVF 蛋白的稳定性，是否存在因相关位点变异导致相关靶点药物效果降低或失效的风险；（2）婴幼儿 RSV 感染适应症在 NDA 获受理后的审评进展，最新预计获批时间及依据；（3）pre-NDA会议的主要内容，CDE的主要意见，CDE对 AK0529在0-5岁儿童患者拓展试验的研发要求，该拓展试验最新进展情况，已有数据或成果，预期能否达到要求，预计完成试验及获批上市时间；（4）成人 RSV 感染 II 期临床试验的患者入排标准和入组情况，该适应症系针对一般成年人群还是老年人群；（5）AK0529 被纳入专家共识的具体情况和意义，相关“专家共识”在临床诊疗过程中的认可度和权威性；（6）AK0529 研发进展与研发投入进度存在较大差异的原因，AK0529 治疗儿童 RSV感染的上市后研究的目的、内容和预期成果，相关研发预算较高的原因。请提供与主管部门的沟通纪要等作为监管备查文件。请保荐机构核查上述问题并发表明确意见。问题 4：关于核心产品市场空间根据申报材料和公开信息，（1）发行人已与 CDE 就 AK0529 婴幼儿 RSV 感染适应症药品说明书关键内容达成一致，包括用法用量、不良反应、警告和注意项等；（2）RSV 通常于上呼吸道中开始感染，引发的症状易与普通感冒相混淆,一般情况下医疗机构较少对感染患者进行专项病原学诊断。若未得到适当治疗，RSV 患者的上呼吸道感染会发展为临床表现更严重的下呼吸道感染。RSV是引起婴儿急性下呼吸道感染最重要的病毒病原体，也是引起毛细支气管炎及肺炎的重要原因；（3）根据 AK0529 的 III 期临床试验方案，入组人群为1至24 个月月龄 RSV 感染的婴幼儿患者，主要终点指标是毛细支气管炎临床体征和症状（S&S）评分相较于基线的变化；（4）根据相关专家共识，RSV 毛细支气管炎临床有时难与 RSV 肺炎相鉴别。WHO 建议在发展中国家将 RSV 引起的下呼吸道感染均作为肺炎来进行管理；（5）公开信息显示，目前已有用于老年人的RSV 疫苗获批上市，但尚未有用于婴幼儿的 RSV 疫苗获批上市。现阶段有多款婴幼儿 RSV 疫苗处于临床研发阶段，其中辉瑞的 RSVpreF适用于怀孕24-36周女性，目前已处于III期临床试验阶段。发行人认为，由于疫苗与治疗药物适用场景完全不同，两者并不形成直接竞争；（6）公开信息显示，阿斯利康Nirsevimab 注射液上市申请已获 CDE 受理。Nirsevimab 注射液是针对婴儿的长效单克隆抗体，用于预防 RSV 下呼吸道感染疾病。请发行人更新核心产品目标适应症领域相关预防和治疗药品的研发进展情况。请发行人说明：（1）结合 AK0529 的 III 期临床试验方案，以及已与CDE达成一致的用法用量、不良反应、警告和注意项等关键内容，明确 AK0529 婴幼儿 RSV 感染适应症的具体目标患者人群及适应症；（2）婴幼儿下呼吸道感染导致的疾病类型，不同疾病常用的治疗和用药方案，毛细支气管炎与肺炎难以鉴别的原因及障碍；（3）医疗机构较少对 RSV 进行专项病原学诊断的原因，目前临床实践中需开展 RSV 病原学诊断的情形；（4）结合 AK0529 预计获批的适应症、婴幼儿下呼吸道感染的诊疗实践等因素，分析婴幼儿 RSV 感染适应症获批上市后的临床应用场景，对未来临床推广应用和市场前景的影响；（5）预防性药物（包括疫苗以及抗体药物）对治疗性药物临床需求的影响，是否会减少治疗性药物的市场空间。RSV 疫苗特别是婴幼儿 RSV 疫苗在国内的研发进展情况，辉瑞 RSVpreF 疫苗能否用于婴幼儿 RSV 预防，其现阶段在国内的研发情况或未来引进的可能性。Nirsevimab 注射液在国内获批上市后可能的应用场景、给药方式和治疗费用，并结合 Nirsevimab 注射液的具体情况，分析说明“倘若已有口服治疗性药物获批上市，则预防类抗体药物对于大多数患儿及家长而言将很可能既无必要，又难以负担”的具体依据，预防类抗体药物上市对治疗药物市场空间的影响程度；（6）其他相同或类似机制婴幼儿RSV治疗药物的研发进展以及未来在国内获批上市的可能性，对AK0529市场前景的影响；（7）结合上述问题，分析说明市场空间测算时是否充分评估考虑预防性药物以及同类治疗药物对 AK0529 市场前景的影响，目前对 AK0529 目标患者人数、市场渗透率等的测算是否谨慎客观，并进一步论证AK0529 的市场空间，是否市场空间大。请保荐机构核查上述问题，并对发行人核心产品是否市场空间大发表明确意见。问题 5：关于核心产品商业化生产和销售根据申报材料，（1）发行人预计 AK0529将于2023年下半年获批。AK0529的原料药和制剂此前分别由九洲药业和合全药业生产，但相关产品仅用于现场核查和临床试验，未来发行人拟另行委托其他CMO进行AK0529的商业后变更管理办法的规定办理；（3）发行人拟与某医药企业签署合作协议，约定未来将与该合作方共同推进 AK0529 的商业化。目前公司仍处于商业谈判阶段，且存在多名潜在合作方，合作条款预计签署日期尚不确定。请发行人说明：（1）公司在商业化生产阶段拟另行委托其他 CMO 生产的背景和原因，是否符合行业惯例，公司与原 CMO 是否存在纠纷或潜在纠纷；（2）结合相关政策法规，分析说明在当前节点更换原料药和制剂生产商/供应商是否符合相关监管规定，更换相关厂商需要履行的程序及进展情况，是否存在实质性障碍，以及公司自身是否掌握相关药物的商业化生产技术，更换相关厂商在技术层面是否存在障碍，并分析说明上述情况对 AK0529 后续商业化生产的影响；（3）上市许可持有人最新政策导向，对公司核心产品商业化生产的影响；（4）AK0529 未来的销售推广模式，相关合作的最新进展情况。请保荐机构核查上述问题并发表明确意见。问题 6：关于其他在研产品根据申报材料，（1）除AK0529外，发行人现阶段处于临床II期及以后阶段产品包括AK0901和AK3280；（2）AK0901 拟用于治疗六岁及以上儿童注意缺陷多动障碍（ADHD）患者，其原研药 AZSTARYS 已于2021年7月在美国获批上市，发行人已与NMPA就评估AK0901安全性和有效性的注册桥接临床试验方案开展持续沟通，并计划2023年启动临床试验；（3）右哌甲酯（d-MPH）用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的作用机制尚不完全清楚，AK0901 包含30％速释 d-MPH 和 70％丝右哌甲酯 SDX（d-MPH 前药），可实现稳定的全天ADHD 症状控制；（4）《中国注意缺陷多动障碍防治指南》第二版中主要推荐的药物包括中枢兴奋剂哌甲酯长效制剂、哌甲酯短效制剂和右哌甲酯，以及选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀。前述药物中，仅有哌甲酯长效制剂和托莫西汀获得 NMPA 批准上市；（5）哌甲酯长效制剂包括原研药和三个仿制药，2021 年销售数据显示，原研药占据了绝大部分的市场份额；（6）AK3280拟用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。目前全球及中国仅两款药物获批用于 IPF治疗，包括吡非尼酮和尼达尼布。AK3280 系第二代吡非尼酮，第二代药物旨在改善吡非尼酮的安全性问题。目前全球处于临床开发阶段用于治疗 IPF 的二代吡非尼酮药物仅有三个，均处于 II 期临床研究阶段。请发行人说明：（1）AK0901 在国内的注册桥接临床试验方案以及与 NMPA的沟通情况及进展；（2）AZSTARYS 在美国获批上市后的销售情况，公司预付款和里程碑付款的确定方式，相关授权费用与其在美国销售情况是否匹配；（3）除右哌甲酯之外的其他中枢兴奋剂和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂在治疗ADHD 的作用机制是否明确，右哌甲酯相较于其他竞品的临床优势；（4）国内ADHD 治疗药物的竞争格局，原研药占据绝大部分市场份额的原因；（5）除二代吡非尼酮药物外，其他特发性肺纤维化（IPF）药物的研发情况，AK3280 的研发进展情况；（6）AK0901 和 AK3280 预计获批上市时间及依据。请提供与主管部门的沟通纪要等作为监管备查文件。请保荐机构核查上述问题并发表明确意见。问题 7：关于授权引进协议约定及费用根据申报材料，（1）根据相关协议，对于授权引进产品，发行人需支付首付款、里程碑费用和销售提成；（2）针对核心产品 AK0529，授权方罗氏制药未作出不竞争承诺，授权期限为“在爱科百发对所有许可产品的所有特许权使用费支付义务届满前有效”，授权领域为“所有药物和预防用途和应用；（3）发行人一项继受取得专利“制备用于预防和治疗 RSV 的化合物的方法”，用于发行人核心产品 AK0529 化合物及其可药用盐的合成，于 2019 年申请发明专利，目前处于等待实审提案阶段。请发行人说明：（1）罗氏制药未作出不竞争承诺的具体含义及可能的影响，是否符合行业惯例，相关授权期限的具体含义，授权领域的具体范围，AK0529的适应症范围和用途是否因此受到限制。其他授权引进产品存在类似条款或情形的，请一并予以分析说明；（2）该项继受取得专利在 AK0529 合成制备过程中的作用，目前尚未获得授权的原因，后续获得专利授权是否存在实质性障碍，若未获授权对公司核心产品的影响；（3）可预见期限内，公司需要支付的首付款、里程碑费用和销售提成情况，是否在短期内面临大额授权许可费支出，对公司经营的影响。并发表明确意见。在研药物市场竞争分析，RSV药物是否面临疫苗竞争
1、RSV药物市场竞争分析RSV 药物整体全球市场（包括治疗药物及预防药物）预计将从 2022 年的 19亿美元增至 2032 年的 128 亿美元，年复合增长率为 20.8%。（1）治疗方案及预防手段现全球范围内没有针对成人 RSV 管理的正式指南。全球范围内目前有两款抗体药物获批用于儿童 RSV 感染的预防，分别为帕利珠单抗和Nirsevimab，但前述两款药物均未在中国境内获批。目前全球范围内尚未有获批用于预防成人RSV感染的药物。（2）在研管线2、特发性肺纤维化药物市场分析2022年全球 IPF 抗纤维化药物市场规模为53亿美元，2015年至2022年复合年增长率为 27.5%。之后由于新药获批，竞争加剧，药品价格下降，市场规模增长趋于稳定。预计到2032年，全球IPF药物市场规模将达到215亿美元。（1）治疗方案IPF患者基本无法治愈，治疗目的主要为延缓疾病进展，改善患者生活质量。目前，临床上普遍采用抗纤维化的药物来治疗IPF。中国已经上市了2种抗纤维化药物吡非尼酮（Pirfenidone）和尼达尼布（Nintedanib）。这两款药物对轻、中度纤维化有效，可以延缓肺功能下降，而不能完全控制或者逆转已受损的肺功能。（2）获批药物及在研管线第二代吡非尼酮候选药物旨在改善吡非尼酮的安全性问题，例如胃肠不耐受和光毒性会导致患者停止使用该药物，并实现更好的疗效及提高患者的依从性。3、增生性瘢痕药物市场分析目前中国增生性瘢痕药物市场规模约为23亿元，预估市场规模将在2022年至2032年间以 8.3%的年复合年增长率稳定增长，于2032年达到52亿元。4、注意缺陷多动障碍药物市场分析2015年至 2022年，全球6-17岁ADHD治疗药物市场由102亿美元增长至122亿美元，复合年增长率为 2.6%。—The End—推荐阅读
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